19年后，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）再次启程，旨在将埃克托王国不过她们毕竟都是意志无比坚强的人，惊慌的情绪只出现在她们身上短短的一瞬间，下一刻护身的魂力光芒就出现在了阿尔夏珠与格桑梅朵体外，挡住了所有毒蛇的攻击，梅霜寒体外更是剑气大炽，瑰丽的剑气寒梅瞬间绽放，无数的绚烂剑气层层叠叠直射向周围的毒蛇。遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。 在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（Cate Blanchett饰）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。 在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……
